Es ist die Geschichte von Piro, einem Manga und Anime-Fan, und Largo, einem Hardcore-Gamer - beides Alteregos der Autoren. Nach einem etwas unrühmlichen Auftritt auf der E3 in Las Vegas fliehen sie nach Tokyo, dem Mekka ihrer japanischen Popkulturbesessenheit: Computerspiele, Mangas, Animes und natürlich auch süße japanische Mädchen in Schuluniformen. Beide überziehen schnell ihre Kreditkarte und stranden schließlich dort. Während bei Piro bald seine Probleme mit der Kommunikation mit den süßen Mädchen seiner Fantasie zum Vorschein kommen, hat Largo Schwierigkeiten, die Realität von der virtuellen Realität zu unterscheiden.


Megatokyo begann 2000 als Webcomic, geschaffen von Fred Gallagher, Rodney Caston und Dominic Nguyen, mit Auftritten von Freunden, welche alle einen Bezug zu Mangas, Animes und Computerspiele haben. Der Webcomic wurde schnell einer der Populärsten im weltweiten Netz.